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　　海内于2020年10月份宣布了《化学药品注射剂包装系统密封性研究手艺指南(试行)》，指南中对密封性举行了周全的指导，我在这里仅从药品申报角度说一下需要举行哪些密封性检测。

　　首先一个药品从包材的选择阶段就需要关注密封性(这个留待后文详述)，包材的选择需要思量响应的工艺参数、产品储运、使用历程中可能履历的极端条件，综合思量选择合适的包材。选好包材之后，在生产工艺验证中，需要对影响密封性的工艺参数举行验证，同时需思量在储运使用历程中可能履历的极端条件对密封性的潜在影响，如冻融等。

　　商业化生产中的密封性检测在申报历程中不是须要提交的资料，关于安瓿需要举行100%检测，而关于其他包装形式的制剂，需要举行抽样检测。不管是抽检照旧100%检测，检测要领都需要举行验证。线上100%检测现在较量成熟的是高压放电法和色水法，高压放电法作为确定性要领检测效果相对越发稳固可靠，迅速度也相对较量高，但关于一些含有可燃物质的样品高压放电法不顺应，色水法是较量好的选择。色水法经由条件优化，亦可实现3um阳性样品的检出。而线下抽检可使用的方规则较量无邪，真空衰减、压力衰减、质量提取、高压放电均可使用，线下色水法也是CDE接受的要领，只要要领经由合理的验证。

　　另外稳固性样品的密封性需要研究，在稳固性阶段主要关注制剂在恒久和加速存储条件下是不是会对包材密封性爆发影响。稳固性样品由于是线下检测，可使用真空衰减、压力衰减、质量提取、高压放电等线下的检测要领。

　　凭证指南划定，若是检测要领的迅速度不可知足最大允许走漏限度(0.1-0.3m)，还需要举行微生物挑战试验，对两种要领举行较量研究。关于现在顺应于样品检测简直定性要领而言，不管是否与微生物挑战法举行较量，大大都刚性样品的检测限都在2-3m左右，通过优化参数提升的空间并不是很大。这个迅速度虽然未抵达0.1-0.3m的最大允许走漏限度，但在这个走漏水平上微生物侵入危害是很低的，缘故原由有两点：一是药品在生命周期中不会履历微生物挑战法所使用的严苛条件，现实侵入危害比微生物挑战法泛起的危害要低许多;其次确定性要领多是对样品的总体检漏，漏率在2m，并不料味着包材上保存一个完整的2m漏孔，更大的可能是无数重大多变的细小走漏的总和(如螺纹瓶口的细小走漏、软袋各个团结部位的细小走漏)，微生物要通过这些走漏进入药品的难度很是大。

　　密封性检测是一个危害管控的历程，针对样品性子和包材类型剖析危害，凭证危害类型选择合适的检测要领相对盲目的追求低检测限的要领越发合理。

　　Q:该怎样确保整个产品生命周期的包装系统密封性，增强产品生产历程控制?

　　确保产品生命周期的包装密封性，需要凭证产品的性子、包装的特点评估走漏危害，选择适合的检测要领，在生命周期的各个阶段举行密封性检测，并作为质量标准对产品举行严酷管控。详细的要领选择可以参考问题1和2。在这里我想强调一点的是，在包材选择阶段就应该关注包材的密封性，甚至包材的密封性不应该从制剂最先控制，而是应该从更上游的包材生产阶段举行管控。我们在检测历程中也遇到了一些包材自己保存问题的项目，好比冻存管和滴眼液的塑料瓶，这些包材生产商也举行了密封性验证，但他们所依从的标准要求较量低，很难抵达较高的密封性，当药企在稳固性研究阶段发明包装密封性问题再举行替换包材的时间，会对药品的研爆发产造成很大的问题。对包材生产商而言，空包材的密封性研究不会受到制剂的滋扰，相对更容易，甚至可以使用氦质谱等能抵达0.1-0.3m最大允许走漏限度的要领，从而确保包材自己固有的密封性。

　　Q:由于容器密封完整性要领的特殊性，大部分测试要领获得的是定性效果，可是测试历程会有定量数据的爆发。为了包管容器密封性测试要领的有用性，怎样对这些要领举行要领学验证?

　　密封性检测的要领可以分为定量要领和定性要领，定量要领有真空衰减、压力衰减、质量提取、色水法等，而高压放电法在定量方面还保存着一定的难题，差别走漏级别的阳性样品爆发的电信号往往并没有很大的差别性。但关于密封性要领的定量需要与其他要领，如色谱法、质谱法的定量有所区分。只管3m、5m、10m的阳性样品在定量要领中检测出的走漏率或者压力有所差别，但差别性的巨细与检测条件是有关系的。我们举一个极端的例子，若是我们使用真空衰减法检测一个样品，将测试时间无限延伸，使3m、5m、10m阳性样品中的顶空空间与样品外的压力抵达平衡，这个时间3m、5um、10um阳性样品所给出的真空衰减值将是一样的，3m、5m、10m的走漏并没有体现出差别性。虽然这是一个极端的例子，举这个例子只是为了说明，检测条件的选择关于检测效果是有影响的，每一个定量效果都是条件依赖性的。

　　那么线性关系是不是能用来定量?好比我们通过仪器自带的流量计，在检测系统中引入一定的流量，检测系统爆发响应的压差，可以获得流量与压差线性关系，以此对样品举行定量是不是可行?这着实是一个很是重大的问题，涉及到检测系统体积的巨细、样品顶空空间的巨细、走漏尺寸的巨细等等。简朴来讲，仪器自带的流量计，都是与大气相连，气流的入口压力是牢靠稳固的大气压，而关于一个阳性样品来说，走漏的入口压力是包装中的气压，这个气压随着气体的流出是随时随地爆发转变的，而样品的走漏率与入口压力直接相关，这也就意味着，在一个标准大气压的压力下，10m的走漏率是0.86sccm，但安排在腔体中的10m阳性样品爆发的走漏率可纷歧定是0.86sccm，尤其是关于顶空体积较量小的样品，即便在几秒钟内走漏的气体也足以对样品的内的气压爆发影响，从而影响走漏率，在这种情形下用线性定量是禁绝确的。因此，在密封性检测中，定量上的准确度是一个很难验证的项目，为了区分阴性样品和阳性样品而对检测时间举行延伸，反而会使得阳性样品的走漏率偏离计量值。在密封性检测中我们说准确度一样平常指能够准确的区分阳性样品和阴性样品，而非定量上的准确。

　　综合上述，我们可以看到密封性虽然可以定量，但不可凭证其他要领的定量方法去明确，太过强调定量是没有须要的。密封性检测应重点关注检测限(迅速度)，围绕检测限以阳性样品和阴性样品重复挑战，举行P/F验证，是较量合理的做法，若是检出了走漏，可与阳性样品比照，确认走漏的规模。若是条件允许，建议对检测限在差别时间点举行多次验证，好比举行三天验证，天天可以考察上午和下昼差别的时间点。气动式检测要领影响最大的因素是温度和湿度，举行差别时间点的重复验证也主要是思量温湿度转变关于检测效果的影响。在开放实验室中，要准确的控制温湿度很是难题，空协调实验室门的开关都会造成温湿度的小规模转变，在检测限验证的时间需要充分思量这些因素。而四序的更迭也是影响温湿度一个越发主要的因素，炎天比冬天温湿度要高许多，因此，在举行检测限设定的时间应该通过优化参数，使阴性样品和阳性样品有足够的区分度，以便要领能顺应差别的情形转变影响。

　　关于其他验证项目，系统顺应性是每一次检测之前必需要举行的验证，以确保系统运行优异，每一次替换腔体、配件、管路都需要举行系统顺应性检查。密封性检测的基来源理是基于理想气体方程PV=nRT而来，在替换腔体垫圈等配件或者系统的管路之后，都有可能造成整个检测系统的体积V爆发转变，在同样的漏率下，爆发的压力P也会随之爆发转变，从而造成原本设定的限值失效。

　　细密度包括重复性和中心细密度，凭证药典划定，细密度一样平常使用“供试品加标溶液”举行验证，以RSD效果举行判断。在密封性检测中，供试品加标溶液相当于灌装了制剂的阳性样品，但关于阳性样品的重复检测需要注重一个问题：样品中气压的转变是否会对检测效果爆发影响。以真空衰减为例，阳性样品在举行检测之后，内部气体被抽出一部分，样品内部是负压状态，重复检测会使内部压力一直降低，走漏率也随之降低，检测效果泛起下降趋势，因此，对阳性样品举行重复检测历程中，必需距离足够的时间，让样品回复常压，才可以泛起可重复性的效果。而关于中心细密度，一样平常通过替换实验职员在差别时间举行重复性操作，但密封性检测没有样品的前处置惩罚历程，基本上没有受人为影响的因素保存。若是已经针对检测限在差别时间点举行了重复性挑战，我以为没有须要再举行细密度试验。

　　耐用性也是同样的原理，影响密封性检测的主要因素是温湿度，若是在检测限验证中已经举行充分考察，足以说明要领具有优异的耐用性。通过修改时间参数来验证耐用性并不是一个很好的选择，虽然在一定规模内调解时间参数不会影响检测效果，但我们应该清晰密封性的检测限(如真空衰减值的压力、差压限值)都是基于一定的检测时间盘算而来的，一旦时间参数改变，这些值理论上是不顺应的。而时间是一个完全可控的因素，没有须要去修改，若是有条件可以模拟情形的温湿度对耐用性举行考察。

　　关于检测规模，一样平常的仪器都带有大漏检测和微漏检测两个测试循环，在密封性检测中，大漏并不比微漏容易检测，受到顶空体积巨细、仪器抽真空或者充气速率的影响，一些小规格样品的大漏是很难与样品举行区分的，而险些没有顶空体积的预灌封、卡式瓶等样品即便保存着大漏，在大漏检测阶段也很难检出来，由于大漏抽真空时间很缺少乏以抵达液体挥发的压力。除了仪器的局限性，大漏检测也并不是关于所有样品都是必需的，液体制剂若是保存50m以上的走漏，液体便很容易从样品中漏出，使用肉眼便可以检测;关于一些固体制剂可以关注一下大漏，一些盖子松动的走漏肉眼很难判断，在微漏阶段也可能检测不出来，设置响应的阳性样品对要领举行验证，确保大漏不被遗漏有一定的意义。

　　Q:阴性样品和阳性样品在容器密封完整性中起着很是主要的作用。如那里置阳性样品?

　　阳性样品是密封性检测中较量懦弱的工具，一样平常需要优异的生涯情形，阻止接触水汽、灰尘，阻止履历撞击、强烈的温湿度和压力转变。关于温湿度和压力转变会在多洪流平上改变漏孔孔径业内还没有相关的报道，我们也在举行相关研究，由于这关系到微生物挑战的灭菌试验，灭菌的高温高压历程是否会改变漏孔孔径，会在多洪流平上影响到微生物挑战效果，还需要进一步评估。

　　需要注重的是，阳性样品在使用事后孔径往往会爆发转变。高压放电法电流会影响孔径爆发转变，不建议重复使用;气动式检测要领从现在的重复性检测来看，关于孔径影响不大，可是孔径接触制剂之后，长时间安排有梗塞的危害，后期再使用阳性样品建议重新计量。